Genetik
Bis 1999 konnte das Rett-Syndrom nur anhand der Diagnosekriterien, die 1984 auf einem internationalen Kongress in Wien festgelegt wurden, diagnostiziert werden.
Forscher vom Howard Hughes Medical Institut (HHMI) am Baylor College of Medicine und an der Stanford Universität haben 1999 das Rett (RTT) Gen gefunden. (veröffentlicht am 1.Oktober 1999 in Nature Genetics)
Das Rett-Syndrom wird durch ein mutiertes Gen ausgelöst, das auf dem X-Chromosom lokalisiert ist und MeCP2 (ausgesprochen meck-pi-tu) genannt wird.
Entdeckt wurde das Gen in den Labors von Dr. Huda Zoghbi, einer Neurogenetikerin, die großes Interesse für das Rett-Syndrom zeigte, nachdem Sie die erste Patientin mit Rett-Syndrom im Jahre 1983 gesehen hatte. Das National Institute for Child Health and Human Development und die International Rett Syndrome Association (IRSA) unterstützten diese Arbeit und ermöglichten so die Entdeckung. Sowohl Dr. Zoghbi als auch ihre Mitarbeiterin an der Stanford Universität, Dr. Uta Francke, sind Forscherinnen, die vom Howard Hughes Medical Institut unterstützt werden.
Damit ist es nun möglich die klinische Diagnose zu erhärten, atypische Verlaufsformen und asymptomatische Träger zu diagnostizieren. Aber: Mutationen auf dem MeCP2 sind nicht zwangsläufig gleichbedeutend mit der Diagnose Rett-Syndrom. Das Rett-Syndrom ist klinisch definiert, während MeCP2-Mutationen auch bei Menschen gefunden wurden, die die klinischen Kriterien für Rett-Syndrom nicht erfüllten; d.h. diese Personen können davon entweder leicht oder schwer betroffen sein. (z.B. fehlende frühkindliche Entwicklungsphase).
Das Rett-Syndrom ist die erste menschliche Erkrankung, dessen Auslöser ein verändertes Protein ist, das bei der Regulation der Genexpression durch Wechselwirkung mit methylierter DNA beteiligt ist. Durch diese Entdeckung wurde eine neue Art genetisch bedingter Erkrankungen gefunden, die möglicherweise Bedeutung über das Rett-Syndrom hinaus erlangen und verantwortlich sein können für andere Entwicklungsstörungen des Nervensystems. Um jedoch solche Zusammenhänge aufstellen zu können, muss noch eine ganze Menge Forschungsarbeit geleistet werden.
Die Entdeckung des Genortes
Die 23 menschlichen Chromosomenpaare tragen mehr als 100000 Gene.
Um ein spezifisches Gen auf einem Chromosom zu finden - oder schlimmer noch, die Veränderung in einem der Millionen von Nukleinsäuren zu finden - ohne die geringste Idee der Position dieser Veränderung, ist ungefähr so wie die sprichwörtliche Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Aber was passiert, wenn man einen Magneten in diesen Heuhaufen hält? Man wird möglicherweise alte Nägel, Schrauben und andere Metallgegenstände anziehen aber vielleicht auch diese ganz bestimmte Nadel herausziehen können.
"Verbindungsstellen" oder "genetische Marker" sind DNA-Segmente, die mit dem defekten Gen von einer Generation zur nächsten vererbt werden. Wenn Merkmale, die durch unterschiedliche Gene bestimmt werden, an verschiedene Familienmitgliedern vererbt werden, dann sind diese Gene sehr wahrscheinlich auf einem Chromosom benachbart. Spezielle Enzyme, die die DNA an ganz bestimmten Punkten kappen können, ermöglichen es den Genetikern immer kleinere Stücke der DNA zu erhalten, die aber immer noch das veränderte Gen enthalten.
Dem Rett-Syndrom kann durch diesen Ansatz schwerlich Rechnung getragen werden, weil 99,5% der Fälle sporadisch sind und nur ein einziges Mal in jeder Familie auftreten. Es ist viel einfacher den Ort eines veränderten Gens zu bestimmen, wenn man die DNA von vielen betroffenen und nichtbetroffenen Mitgliedern einer Familie vergleichen kann, da diese Familienmitglieder viele gemeinsame DNA-Sequenzen haben und so genetische Marker liefern können.
In den wenigen Familien, in denen mehr als ein Kind betroffen ist, kann das Rett-Syndrom auftreten bei Geschwistern, Halbschwestern, eineiigen Zwillingen oder anderen Verwandten. Es kommt immer vor bei beiden eineiigen Zwillingen, aber in nur einem Fall bei zweieiigen Zwillingen. Das Rett-Syndrom wird von einer Rett-Mutter zu den Kindern übertragen. Diese ganz wenigen Familien mit mehr als einem betroffenen Kind ermöglichten es den Forschern der Lösung des Rätsels näher zu kommen.
Jeder von uns hat 46 Chromosome, die aus einem Satz von 23 Paaren bestehen und zwar in jeder Zelle unseres Körpers außer in den Eizellen und in den Spermien. Ein Chromosomenpaar bestimmt das Geschlecht. Frauen haben als Geschlechtschromosomenpaar ein XX, Männer dagegen ein XY. Diese Chromosomen haben unterschiedliche Größen und Formen und tragen Tausende von Genen, die als "Blaupause" für unsere individuelle Entwicklung fungieren.
Die erste Hypothese, die die Suche einzugrenzen half, basierte auf der Tatsache, dass das Rett-Syndrom nur bei Mädchen beobachtet wurde. Diese Tatsache machte für das Auftreten von Rett-Syndrom eine X-dominante Mutation wahrscheinlich, tödlich verlaufend für Jungen. Ausschlussstudien engten die Lokalisation auf den X-Chromosomen auf eine Region, bekannt als Xq28, weiter ein.
Die IRSA sammelte Informationen von familiären Fällen des Rett-Syndrom in einer Datenbank, die für Forscher der ganzen Welt offen ist. Die wenigen Familien mit mehr als einen betroffenen Rett-Mädchen halfen den Forschern von Baylor und Stanford, den Standort der betroffenen Region von einigen tausend auf einige hundert Gene zu reduzieren. Die Zoghbi- und Francke-Gruppe hat ungefähr zwei Dutzend Gene über einen Zeitraum von mehreren Jahren analysiert bis letzten Endes das ursächliche Gen, genannt MeCP2, identifiziert werden konnte.
Wie verläuft die Vererbung? Sind auch Jungen betroffen?
Bisher ging man im Fall des Rett-Gens MeCP2 davon aus dass diese Mutation die Gehirnentwicklung in einer derart entscheidenden Art und Weise beeinflusst, dass Jungen entweder vor oder kurz nach der Geburt sterben und zu keiner Zeit die Möglichkeit haben ein Rett-Syndrom zu entwickeln. Neuere Untersuchungen zeigen jedoch, dass das mutierte Gen in fast allen Fällen vom Vater vererbt wird.
Bei der Vererbung gibt der Vater von seinem XY-Chromosomensatz entweder ein X (= es wird ein Mädchen) oder ein Y (= es wird ein Junge) weiter. Die Mutter steuert aus ihrem XX-Chromosomensatz immer ein X bei. Wenn das X-Chromosom vom Vater die Mutation im MeCP2-Gen hat, kann das Mädchen ein Rett-Syndrom entwickeln.
Bei den in jüngerer Zeit beschriebenen Rett-Fällen bei Jungen scheint es 3 Gruppen zu geben:
- Die erste hat die typische Rett-Syndrom-Mutation und Geschwister mit Rett-Syndrom. Sie leiden an einer kaum behandelbaren Epilepsie und versterben häufig im Laufe der ersten Lebensjahre.
- Die zweite hat ein klassisches Rett-Syndrom und ein Klinefelter-Syndrom, d. h. die Jungen haben ein zusätzliches X-Chromosom.
- Bei der dritten Gruppe werden Mutationen im MecP2-Gen gefunden, die beim Rett-Syndrom nicht gefunden werden. Diese Jungen haben eine geistige Behinderung.
Die meisten Mutationen finden also vermutlich in der Samenzelle statt und entstehen immer neu. Jedes betroffene Kind kann also eine andere Veränderung haben. Dabei kommen 3 Kategorieen von Gendefekten vor:
- Es können einzelne Buchstaben verändert sein, dadurch wird das MecP2-Eiweiß falsch aufgebaut
- Die Veränderung kann zufällig ein vorzeitiges Stop-Gen bilden, das Eiweiß wird nicht vollständig aufgebaut
- Teile des Gens fehlen (Deletion), das Eiweiß wird ebenfalls nicht fertig synthetisiert
Da Frauen zwei X-Chromosomen besitzen, aber nur eines für die genetische Information benötigen, wird das zusätzliche X-Chromosom abgeschaltet und zwar durch einen Prozess, der "X-Inaktivierung" genannt wird. Durch einen Abschaltvorgang nach zufälligem Muster wird im Normalfall bei Frauen ein X-Chromosom in jeder einzelnen Zelle stillgelegt (üblicherweise in der Hälfte der Zellen das mütterliche X-Chromosom und in der anderen Hälfte das väterliche). Daraus resultieren Zellen mit einem funktionierenden X-Chromosom. Man vermutet, dass die Stärke der Ausprägung des Rett-Syndroms in direkten Zusammenhang mit der Anzahl der Zellen steht, die nach einer zufälligen X-Inaktivierung mit einer normalen Kopie von MeCP2 ausgestattet sind. Neue Untersuchungen deuten jedoch auch auf einen Zusammenhang zwischen der Art der Mutation und dem Verlauf des Syndroms hin.
Was läuft falsch beim Rett-Syndrom?
Während unserer Entwicklung werden eine Vielzahl von Genen exprimiert (übersetzt in Eiweißstrukturen) und zwar in unterschiedlichen Gewebearten des menschlichen Körpers zu unterschiedlichen Zeiten und in unterschiedlicher Ausprägung. Zum Beispiel könnte ein hypothetisches Gen, das im Gehirngewebe "angeschaltet" wird, sagen wir mal am Tag 11 in unserer Entwicklung, eine Woche später in seiner Wirkungsweise drastisch reduziert werden, wenn die ursprüngliche Aufgabe dieses Gens erledigt ist.
Das Rett-Gen MeCP2 ist verantwortlich für die Ausbildung des Proteins MeCP2. Dieses Protein beeinflusst einen von vielen biochemischen Schaltvorgängen zur Kontrolle der komplexen Expressionsmuster anderer Gene. Es ist entscheidend für den Abschaltzeitpunkt und spielt eine Schlüsselrolle in der Gehirnentwicklung und / oder der Aufrechterhaltung seiner Funktion. Ein nicht richtig funktionierendes MeCP2-Protein erlaubt es anderen Genen, sich zu unpassenden Phasen in der Entwicklung einzuschalten. Dadurch wird das genau abgestimmte Muster unserer Entwicklung verändert.
Ziel ist es nun herauszufinden, wie genau dieses Eiweiß in einem gesunden Gehirn arbeitet und wie die einzelnen Mutationen die Gehirnentwicklung beeinflussen. Daraufhin könnten Therapiestrategien entwickelt werden, die die Abfolge von schädlichen Effekten auf die Entwicklung unterbrechen.
Die nächsten Schritte?
Die nächsten Schritte sind:
- alle Mutationen zu finden, es können nicht bei allen klinischen Rett-Fällen die bisher bekannten Veränderungen nachgewiesen werden
- die genaue Funktion des MeCP2-Eiweißes herauszufinden und wie sich die verschiedenen Veränderungen auswirken
- zu untersuchen, inwiefern MeCP2 zusätzliche Funktionen im Gehirn, über die bislang bekannten hinaus, ausübt.
- zu bestimmen, welche Gene aufgrund des Verlusts der normalen MeCP2-Funktion fehlreguliert werden (Über- oder Unterproduktion)
- zu untersuchen, welche Konsequenz die Veränderungen von Ausprägung und Funktion dieser im zweiten Schritt betroffenen Gene hat
- mit einem Tiermodell (Maus) mögliche Therapien auf ihre Wirksamkeit zu testen
Dr. Laccone, Humangenetiker an der Universität Göttingen hat jetzt ein Forschungsprojekt für eine molekulare Therapie des Rett-Syndroms vorgeschlagen. Dazu wird versucht das MeCP2-Protein an ein Eiweiß zu koppeln, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. In Zellkulturen und im Mausmodell wird dann geprüft, ob dieses von außen eingeschleuste Protein die Funktion des fehlenden oder falsch synthetisierten körpereigenen Proteins ergänzen oder gar ersetzen kann.
Dieses Forschungsprojekt kann nur beginnen, wenn die notwendige Finanzierung gesichert ist. Die Elternhilfe für Kinder mit Rett-Syndrom sammelt hierzu Spendengelder.